Wokalista, muzyk, kompozytor i instrumentalista, poeta, dziennikarz, grafik oraz autor scenariuszy filmowych. Sławę zyskał jako gitarzysta grupy muzycznej Perfect której był współzałożycielem. W środowisku muzyków uznawany za jedną najbardziej znaczących i wpływowych postaci polskiego rocka. Gdyby nie piraci, byłby jak Eric Clapton.

Działalność artystyczną rozpoczął w wieku 16 lat w hippisowskiej grupie Kwiaty Warszawy. W 1969 na festiwalu FAMA otrzymał nagrodę specjalną Zbigniewa Namysłowskiego za kompozycję "Hymn do zachodzącego słońca", którą skomponował i wykonał na flecie z zespołem RH-.

W 1970 dokonał pierwszych w Polsce nagrań techniką one-man-band (sam zagrał na wszystkich instrumentach). Wkrótce potem jako niespełna 19-latek został członkiem zespołu "Maryla Rodowicz i Jej Gitarzyści".

W kolejnych latach Hołdys zajmował się tworzeniem własnych projektów (zespół "Dzikie Dziecko", nagrania solowe) i pracą na rzecz innych artystów (Andrzej i Eliza, Dwa Plus Jeden, Anna Jantar).

W 1976 roku Hołdys wyjechał do USA, gdzie występował w polonijnych restauracjach i w wolnym czasie komponował muzykę do utworów, które miały wkrótce stać się jednymi z największych polskich przebojów. Po powrocie w 1977 nagrał kontrowersyjny utwór "Co się stało z Magdą K.?", który opowiadał o gwałcie na nieletniej dziewczynie, wykonywany później także przez grupę Strachy Na Lachy.

Latem 1977 roku z grupą przyjaciół założył zespół Perfect. Zespół od razu dokonał serii własnych nagrań (kompozycje Hołdysa, m.in. "Jego nie ma", "Nie ma mogiły rock and rolla"), które przyniosły mu znaczną popularność. Wkrótce jednak sprzeczne z ideologią komunistyczną wypowiedzi Hołdysa dla zagranicznej prasy ściągnęły represje ze strony władz PRL i zespół nie mógł w Polsce koncertować. W 1978 Hołdys wraz z Perfectem wyjechał do USA, gdzie z przerwami koncertował w klubach polonijnych do 1980 roku.

W 1981 roku Hołdys poprowadził Perfect do jednego z największych sukcesów w historii polskiej muzyki rozrywkowej. Na koncertach zespołu dochodziło do histerycznych wręcz zachowań widowni, zaś skomponowane przez Hołdysa piosenki stały się hymnami pokolenia: "Chcemy być sobą", "Nie płacz Ewka", "Ale w koło jest wesoło", "Niewiele Ci mogę dać", "Pepe wróć" i wiele innych.

W 1982 roku Perfect kontynuował karierę dzięki kolejnym kompozycjom Hołdysa: "Autobiografia", "Nieme Kino", "Wyspa Drzewo Zamek". Sam artysta stał się obiektem dyskusji, artykułów prasowych, prac magisterskich i zainteresowania władz. Wkrótce zespół zaczął mieć problemy i pojawiły się pierwsze zakazy występowania. Zmęczony popularnością i życiem wypełnionym całkowicie pracą: intensywnym koncertowaniem, za które honorarium wynosiło mniej niż 3 bilety na dany koncert, pracą organizacyjną, do której należały uzgodnienia z cenzurą i milicją, pogróżkami SB odszedł w 1982 z Perfectu, co spowodowało jego rozwiązanie.

W 1983 roku Zbigniew Hołdys poprowadził sesję nagraniową "I Ching" – jego kompozycje (z jego udziałem i pod jego kierunkiem) wykonali słynni muzycy z zespołów Maanam, TSA, Krzak, Osjan, Breakout i Martyna Jakubowicz. Wkrótce potem Hołdys wraz z Wojciechem Waglewskim, Andrzejem Nowickim i Wojciechem Morawskim założył grupę Morawski Waglewski Nowicki Hołdys (1984/1985). Po wydaniu płyty "Świnie" (1985) i kilkunastu koncertach zespół przestał istnieć.

W 1987 roku po raz ostatni pojawił się z zespołem Perfect, z którym dał koncert na Stadionie Dziesięciolecia w Warszawie.

W czasie poprzedzającym pierwsze wolne wybory w 1989 roku Zbigniew Hołdys został szefem kampanii wyborczej warszawskiej "Solidarności". Wkrótce wyjechał do USA, gdzie dał szereg koncertów dla amerykańskiej publiczności. Koncerty te zostały uznane za rewelację przez czołowe amerykańskie media (New York Times, Newsweek, New Yorker, telewizja ABC, Village Voice, SPIN), a mimo to artysta wrócił do Polski, gdzie zajął się życiem rodzinnym.

W roku 2000 nieoczekiwanie dał jeden koncert po 18 latach milczenia na polskiej scenie. Koncert (w Sali Kongresowej) zadedykował 12-letniemu wówczas synowi Tytusowi. Wkrótce wyszła płyta "Hołdys.com" zawierająca zupełnie nowy materiał.

Działalność pozamuzyczna:
Od 1990 roku Hołdys jest korespondentem amerykańskich stacji radiowych. W latach 2002-2004 prowadził własny program telewizyjny "Hołdys Guru" (najpierw MTV, potem TVP2). Pisał felietony dla portalu Interia.

Jako grafik jest autorem znaku graficznego filmu Kiler (w roli głównej Cezary Pazura).

Jest producentem płyty Szmata zespołu Sto% Bawełny.

Jest autorem sztuk teatralnych i scenariuszy filmowych. Przetłumaczona przez niego sztuka "Pif paf, jesteś trup!" (autorstwa Williama Mastrosimone) została wystawiona m.in. w Teatrze Studio i na deskach Collegium Nobilum w Akademii Teatralnej.

Od 2004 roku jest wykładowcą w Warszawskiej Szkole Filmowej. Stworzył Akademię Sztuk Przepięknych, unikalny program edukacyjny, prezentowany na Przystanku Woodstock, organizowanym przez Wielką Orkiestrę Świątecznej Pomocy Jurka Owsiaka.

Współpracuje z Fundacją Camerimage przy organizacji festiwalu operatorów filmowych Camerimage.

Był wydawcą czasopism "Grill" (1989) i "Ultra Szmata" (1998). Ta ostatnia była pierwszą w Polsce gazetą, w której używano nieistniejącego slangu jako języka komunikacji. Dziś ten język jest niemal powszechny w internecie.

Od lat prowadzi działalność charytatywną, jest m.in. założycielem fundacji Dzieci Ulicy. Prowadził koncerty poświęcone pamięci Marka Kotańskiego, tzw. "Dzień Kotana". Z grupą narkomanów i bezdomnych nagrał utwór "Pomóż mi", będący hymnem koncertu. Obecnie zaczął działać również w polityce, parodiując partie opozycyjne.

Felietonista tygodnika "Newsweek".